BETULA

BETULİN

HUŞ AĞACI EKSTRESİ (BETULİN) ÜZERİNDE YAPILAN BİLİMSEL ÇALIŞMALAR

Huş ağacı, Huşgiller familyasına ait olup betula cinsinden gelmektedir. Bu ağaç, kısa ömürlü ve çalı türlerinin ortak ismidir. Avrupa, Asya, Himalaya, Kuzey Amerika’da 40 çeşidi bulunan huşların ülkemizde 5 çeşidi bulunmaktadır. Ülkemizde Doğu Karadeniz ve Doğu Anadolu bölgelerinde yetişmektedir.

Betulin (BE), huş ağacının (Betulaceae familyası) dış kabuğunda bol miktarda bulunan pentasiklik bir triterpen ve ikincil bir metabolittir. Yüzyıllardır iyi yaşam kaynağı olarak bilinen betülin, güçlü antioksidan ve sağlıklı yaşam özellikleriyle bilinir. Bağışıklık sistemini desteklemeye, hücre yenilenmesini teşvik etmeye ve genel vücut direncini artırmaya yardımcı olur. Literatürde betulinin oksidatif stres, iltihaplanma ve hücre sağlığı üzerindeki potansiyel etkileri araştırılmıştır. Betülin, özellikle hücre çoğalması, programlı hücre ölümü ve oksidaitf mekanizmalar gibi biyolojik süreçlerde bilimsel incelemeye tabi tutulan doğal bileşikler arasında yer almıştır.

BETULİN ANTİENFLAMATUAR ETKİLERİ

 Betulinik Asidin Anti-İnflamatuvar Aktiviteleri

İnflamatuar hastalıklar yüksek bir prevalansa sahiptir ve dünya çapında yaşam beklentisinin artması ve sağlık sistemine olan maliyetler nedeniyle büyük ilgi görmektedir. Kronik hastalıklar, çeşitli yan etkiler ve toksisite riski ile ilişkili olan kortikosteroidler ve steroid olmayan anti-inflamatuar ilaçlar kullanılarak sıklıkla uzun süreli tedavi gerektirir. Lupane tipi pentasiklik triterpen olan betulinik asit, yeni anti-inflamatuar tedavilerin geliştirilmesi için potansiyel bir öncü bileşiktir ve çok sayıda türevi üretilmiş ve test edilmiştir. Betulinik asit ve türevlerinin potansiyeli, farklı deneysel modeller kullanan bir dizi klinik öncesi çalışmada gösterilmiştir. Ayrıca, çeşitli moleküler etki mekanizmaları da tanımlanmıştır.

İltihaplanma, vücudun homeostazındaki dengesizliklerin çözülmesinde önemli bir rol oynar ve çeşitli zararlı koşullar altında farklı dokuların onarımı, yeniden şekillenmesi ve yenilenmesi için gereklidir.

İltihaplanma süreci karmaşıktır ve lökositlerin (nötrofiller, monositler, bazofiller ve eozinofiller) göçü, plazma ve sıvıların iltihap bölgesine ekstravazasyonu ve endotel hücreleri, makrofajlar, mast hücreleri ve dendritik hücreler gibi yerleşik lökositler veya yeni gelen hücreler tarafından spesifik medyatörlerin ve diğer sinyal moleküllerinin (eikosanoidler, lökotrienler, histamin, sitokinler, kemokinler, trombosit aktive edici faktör, oksijen ve nitrojenden türetilen serbest radikaller ve serotonin dahil) salınması gibi hücresel olayları içerir.

Klasik olarak, inflamasyon tedavisi hastanın semptomlarını iyileştirmek amacıyla steroid olmayan anti-inflamatuar ilaçlar ve steroidlerle yapılır. Her iki ilaç sınıfı da inflamasyonu çeşitli derecelerde tedavi etmede etkili olsa da, gastrointestinal rahatsızlıklar, kalp değişiklikleri, böbrek toksisitesi, hipertansiyon, tip 2 diyabet, viseral obezite ve ateroskleroz gibi bir dizi istenmeyen yan etkiye sahiptir.

Bu nedenle, etkili ve daha az yan etkiye sahip alternatif tedaviler elde etmek için, klinik kullanım için anti-inflamatuar aktiviteye sahip yeni maddelerin geliştirilmesi büyük önem taşımaktadır.

Anti-inflamatuar aktiviteye sahip doğal bileşikler arasında betulinik asit ilk kez 1995 yılında Recio ve arkadaşları tarafından bildirilmiştir. Daha sonra, farklı modellerde anti-inflamatuar etkilerinin yanı sıra çeşitli biyolojik aktiviteleri nedeniyle farmakolojik özellikleri bilimsel literatürde yaygın olarak bildirilmeye devam etmiştir.

BA’nın inflamatuar yanıtta yer alan çeşitli hücre tipleri ve moleküllerin aktivitesini düzenlediği gösterilmiştir. Kritik bir inflamatuar aracı olan nitrik oksit (NO), indüklenebilir nitrik oksit sentaz (iNOS) enziminin etkisiyle L-argininden üretilir. Aşırı üretilirse NO, artrit, inflamatuar bağırsak hastalığı ve multipl skleroz gibi çeşitli inflamatuar hastalıkların gelişmesine yol açar. Bu nedenle, anti-inflamatuar özellikleri değerlendirmek için iNOS ve/veya NO üretiminin inhibisyonu değerlendirilebilir. İlginç bir şekilde, birkaç in vitro çalışma BA’nın esas olarak bakteriyel lipopolisakkarit (LPS) ve/veya interferon gama (IFN-ɣ) ile uyarılan makrofaj kültürlerinde NO üretimini inhibe edebileceğini göstermiştir.

Romatoid artrit (RA), ilerleyici sinovyal hiperplazi ve kemik kıkırdağının yıkımı ile ilişkili kronik bir inflamasyonla seyreden, bağışıklık aracılı önemli bir eklem hastalığıdır. Fibroblast benzeri sinovyositlerin (FLS’ler) sinovyal inflamasyon ve eklem erozyonunda süreçte önemli bir rol oynadığına dair güçlü kanıtlar mevcuttur. RA’da aktive olan FLS’ler, tümör benzeri bir özelliğe ve ankrajdan bağımsız büyüme, agresif göç ve invazyon ve proinflamatuar sitokinlerin aşırı ekspresyonu gibi farklı biyolojik özelliklere sahiptir. 10 μM’deki BA, RA FLS’nin hücre canlılığını etkilemese de, RA FLS’nin göçünü engellemekle kalmayıp aynı zamanda invaziv yeteneğini de baskılamıştır. Dahası, BA aktin stres liflerinin organizasyonunu ve sitoskeleton skorunu azaltmış ve IL-1β, IL-6, IL-8, IL-17A ve NF-κB nükleer birikiminin mRNA ekspresyonunu azaltmıştır. BA ile in vivo tedavi , sinovit, sinovyal hiperplazi ve kalsifiye kıkırdak ve kemiğe invazyonun azalmasıyla karakterize RA’nın klinik belirtilerini baskılamıştır. Bu gözlemler, BA’nın RA’nın ilerlemesini engelleme potansiyelini desteklemektedir.

BA tedavisi artrit indeksini düşürmüş, eklem patolojisini iyileştirmiş, ayak parmaklarındaki şişliği azaltmış, kan akışını iyileştirmiş, sinovyal hücre apoptozunu azaltmış ve inflamatuar sitokin üretimini normalleştirmiş, ayrıca ROCK/NF-kB yollarının modülasyonu yoluyla etki etmiştir.

Kaynak:

1. Anti-Inflammatory Activities of Betulinic Acid: A Review, Frontiers in Pharmacology, May 2022 | Volume 13 | Article 883857
2. Dou, J.Y.; Jiang, Y.C.; Hu, Z.H.; Yao, K.C.; Yuan, M.H.; Bao, X.X.; Zhou, M.J.; Liu, Y.; Li, Z.X.; Lian, L.H.; et al. Betulin Targets Lipin1/2-Meidated P2X7 Receptor as a Therapeutic Approach to Attenuate Lipid Accumulation and Metaflammation. Biomol. Ther. 2022, 30, 246–256.
3. Guo, M.Y.; Li, W.Y.; Zhang, Z.; Qiu, C.; Li, C.; Deng, G. Betulin suppresses S. aureus-induced mammary gland inflammatory injury by regulating PPAR-γ in mice. Int. Immunopharmacol. 2015, 29, 824–831.
4. Zhao, H.; Zheng, Q.; Hu, X.; Shen, H.; Li, F. Betulin attenuates kidney injury in septic rats through inhibiting TLR4/NF-κB signaling pathway. Life Sci. 2016, 144, 185–193.
5. Adepoju, F. O., Duru, K. C., Li, E., Kovaleva, E. G., & Tsurkan, M. V. (2023). Pharmacological potential of betulin as a multitarget compound. Biomolecules, 13(7), 1105.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sinyal Yollarının İnhibisyonu:

• NFκB Yolu: Betulin, NFκB yolunun modülasyonu yoluyla pro-enflamatuar sitokinlerin ekspresyonunu bloke ederek kronik enflamasyonu modüle eder. Fosforile NFκB ve IκBα seviyelerini azaltır. TLR4 ve HMGB-1 mRNA ve protein ekspresyon seviyelerini aşağı regüle eder ve NFκB sinyal yollarının aktivasyonunu baskılar.
• MAPK Yolu: Betulin, MAPK sinyal yolunu modüle eder. LPS kaynaklı enflamatuar mediatörleri ve MAPK enflamatuar sinyal yolunu inhibe eder. BV-2 mikroglia hücrelerinde LPS tarafından teşvik edilen JNK 46/54 ekspresyonlarının fosforilasyonunu baskılayabilir. Ayrıca, osteoartritik sinovyal fibroblastlarda TNF-α ve IL-1β kaynaklı enflamasyonu ERK/MEK sinyal eksenini inhibe ederek aşağı regüle eder.
• AMPK/AKT/Nrf2 Yolu: Betulin, AMPK/AKT/Nrf2’ye bağımlı bir mekanizma aracılığıyla antienflamatuar aktivite sergiler. Makrofajlarda, Betulin, Nrf2 sinyal yolunu aktive etmiş ve Nrf2 hedefli antioksidan ve detoksifiye edici enzimleri (NQO1, HO-1, GCLC, GCLM) doz ve zamana bağlı bir şekilde artırmıştır. Bu aktivasyonun AMPK/AKT/GSK3β bağımlı olduğu bulunmuştur.
• AP-1 Sinyalizasyonu: İnsan diş eti fibroblastlarında, Betulin’in enflamatuar sitokin üretimini inhibisyonu MAPK ve AP-1 sinyal kaskatları aracılığıyla gerçekleşir.

BETULİN ANTİKANSER ETKİSİ

Doğal ürünler, tıbbi uygulama için yararlanılabilecek çok çeşitli biyolojik özellikler sergiledikleri için binlerce yıldır insan hastalıklarıyla mücadelede kullanılmaktadır. Doğal olarak oluşan maddeler ilaç keşfi ve geliştirmede giderek artan bir rol oynamaktadır. Aslında, antikanser ve antienfeksiyöz ajanların çoğu doğal kökenlidir. Doğal ürünlerin antitümör aktivitesi, kanser hücrelerinde apoptozis dahil olmak üzere hücre ölüm yollarını tetikleme yetenekleriyle ilişkilendirilmiştir.

Betulinik asit, güçlü antitümör aktivitesi gibi çeşitli biyolojik etkilere sahip doğal bir üründür. Bu antikanser özelliği, apoptozisin mitokondriyal yolunu tetikleyerek kanser hücrelerinde apoptotik hücre ölümünü başlatma yeteneğiyle bağlantılıdır. Betulinik asidin çeşitli kanser türlerine karşı sitotoksisitesinin aksine, normal hücreler ve dokular betulinik aside nispeten dirençlidir ve bu da terapötik bir pencereye işaret eder. Mitokondri üzerinde doğrudan etki gösteren bileşikler, standart kemoterapötiklerin başarısız olduğu koşullar altında hücre ölümünü tetikleyebildikleri için umut verici deneysel kanser tedavileri sunar. Bu nedenle, betulinik asit gibi mitokondri hedefli ajanlar, insan kanserlerinin tedavisinde yeni bir terapötik strateji olarak büyük umut vaat etmektedir. Ayrıca betülinik asidin kanser hücrelerini doğrudan etkileyip sağlıklı hücrelere karşı toksik etkisinin olmaması geliştirilmekte olan kemoterapi stratejilerinde onu potansiyel antikanser molekül haline getirmektedir.

Betülinik Asidin Etki Mekanizması

Son yıllarda, betulinik asit aracılı antitümör aktivitesinin moleküler mekanizmalarını aydınlatmayı amaçlayan çok sayıda çalışma yapılmıştır. Betülinilk asitin, antikanser mekanizması esas olarak mitokondriyal oksidatif stresin indüklenmesini, hücre döngüsünün düzenlenmesini ve anjiyogenezin inhibisyonunu içerir.

Betulinik asitle tedavi üzerine reaktif oksijen türlerinin (ROS) oluşumunun mitokondriyal membran geçirgenleşmesinin başlatılmasında rol oynadığı bildirilmiştir. Bu amaçla, betulinik asitle tedavi edilen farklı kökenli kanser hücre hatlarında ROS oluşumu tespit edilmiştir. Betulinik asit uygulamasından önce antioksidanlarla inkübasyon, hücreleri apoptozdan kurtarmıştır; bu da ROS üretiminin hücre ölümünü aracılık etmede rol oynadığını göstermektedir. Ayrıca, ROS oluşumu, ERK fosforilasyonunda herhangi bir değişiklik olmaksızın pro-apoptotik p38 ve SAP/JNK kinazlarının aktivasyonuyla bağlantılıydı; bu da ROS’un betulinik asidin sinyal yolunda MAPK’ların yukarı akışında hareket ettiğini göstermektedir.

Betulinik asidin antikanser aktivitesi

Betulinik asidin antitümör sitotoksisitesi, bir dizi kanser hücre hattı, birincil tümör örnekleri ve ksenograft fare modelleri üzerinde kapsamlı bir şekilde incelenmiştir. İlk raporlar betulinik asidin melanom hücre hatlarına karşı seçici olarak sitotoksik olduğunu öne sürmüş olsa da, daha sonra;

• nöroblastoma
• glioblastoma
• medulloblastoma
• Ewing tümörü
• lösemi
• baş ve boyun
• kolon
• meme
• hepatoselüler
• akciğer
• prostat
• böbrek
• cilt
• yumurtalık veya serviks karsinomu

gibi çeşitli karsinomlar dahil olmak üzere diğer insan kanser türlerine karşı da antikanser aktivitesi bildirilmiştir.

Betulinin, rahim ağzı kanseri (HeLa), akciğer kanseri (A549), karaciğer kanseri (HepG2) ve meme kanseri (MCF-7) dahil olmak üzere çeşitli insan hücre hatlarının canlılığını anlamlı derecede inhibe ettiği ve bu hücre hatlarında 10–15 µg/mL aralığında IC50 değerleri ile güçlü bir etki gösterdiği keşfedilmiştir. Ayrıca, betulin hepatom (SK-HEP-1), prostat kanseri (PC-3) ve akciğer kanseri (NCI-H460) hücre hatlarında ise 20–60 µg/mL aralığında IC50 değerleri ile orta düzeyde antitümör aktivite sergilemiştir.

Ağız yoluyla uygulanan betulin, Balb/c farelerinde CT26 hücrelerinin neden olduğu akciğer metastazını; hücre döngüsünün durdurulması, otofaji ve apoptoz yoluyla, AMPK, PI3K/Akt/mTOR ve MAPK sinyal yollarının düzenlenmesi sayesinde azaltmıştır.

Kaynak:

1. Betulinic Acid for Cancer Treatment and Prevention, International Journal of Molecular Sciences. 2008, 9, 1096-1107; DOI: 10.3390/ijms906109
2. Li Y., He K., Huang Y., Zheng D., Gao C., Cui L., Jin Y.H. Betulin induces mitochondrial cytochrome c release associated apoptosis in human cancer cells. Mol. Carcinog. 2010;49:630–640. doi: 10.1002/mc.20638.
3. Han Y.H., Mun J.G., Jeon H.D., Kee J.Y. Betulin inhibits lung metastasis by inducing cell cycle arrest, autophagy, and apoptosis of metastatic colorectal cancer cells. Nutrients. 2020;12:66. doi: 10.3390/nu12010066.
4. Betülinik Asit ve Antikanser Etkileri, Experimed 2020; 10 (3) 128-3434

BA’nın tümör hücrelerini inhibe etmek için mitokondriyal aktivasyon yoluyla ROS üretme mekanizması Şekil 1’de özetlenmiştir .

Şekil 1. Mitokondriyal yol kanser hücrelerinde BA tarafından aktive edilir. BA, mitokondriyal dış zar potansiyelinin (MOMP) azalmasına ve reaktif oksijen türlerinin (ROS) üretimine yol açar. BA, antiapoptotik proteinleri inhibe eder ve proapoptotik proteinlerin seviyesini artırır. Mitokondriler sitokrom C salgılar ve Kaspaz-9 ve Kaspaz-3 seviyelerini artırarak hücre apoptozunu başlatır. BA ayrıca p53 geni üzerinde etki ederek gen ekspresyonuna yol açabilir, bu da mitokondride SOD2 üzerinde etki ederek hücre apoptozunu başlatır. Daha sonra, mitokondriye özgü bir nükleaz olan endonükleaz-G , çekirdeğe taşınır ve kromatin DNA’sını keser. Kısaltmalar: BIP, Bcl-2 etkileşen protein; CytoC, sitokrom-C; EndoG, endonükleaz-G; MOMP, mitokondriyal dış zar potansiyeli; SOD2, süperoksit dismutaz 2 .

Kaynak:

”Betulinic acid in the treatment of tumour diseases: Application and research progress”. Volume 142, October 2021, 111990.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HEPATOPROTEKTİF ETKİ

Aşırı alkol kullanımının karaciğerin durumunu kötüleştirebildiği bilindiğinden, bir grup araştırmacı bu hastalık patolojisini etanol verilerek steatohepatit (yağlı karaciğer iltihabı) indükleyerek modellemişlerdir. Daha önce yapılan bir çalışmada, betulinin (100 mg/kg vücut ağırlığı) kronik olarak etanolle beslenen sıçanların karaciğerinde steatozu, inflamasyonu ve fibrozisi azalttığı gösterilmiştir.

Aynı çalışma, betulin tedavisinin steatohepatite ait histopatolojik bulguları anlamlı şekilde iyileştirdiğini; karaciğer fonksiyon belirteçlerini (AST ve ALT) ve karaciğer ile serum trigliserit düzeylerini azalttığını; ayrıca GSH (glutatyon) içeriğini artırıp süperoksit anyonları ve TBARs (tiyobarbitürik asit reaktif maddeleri) konsantrasyonunu düşürerek redoks dengesizliğini düzelttiğini ortaya koymuştur.

Ayrıca, başka bir çalışmada betulinin serum ALT, AST ve trigliserit düzeylerini düşürdüğü; etanol kaynaklı asidofilik nekrozu inhibe ettiği; karaciğer histopatolojik değişikliklerini iyileştirdiği; CYP2E1 enzim aktivitesini ve SREBP-1 ekspresyonunu anlamlı şekilde azalttığı; TLR4 ekspresyonunu belirgin şekilde düşürdüğü ve STAT3 fosforilasyonunu hem in vitro hem de in vivo olarak iyileştirdiği ortaya konmuştur.

Kaynak:

1. Xu, G.M.; Zan, T.; Li, H.Y.; Han, J.F.; Liu, Z.M.; Huang, J.; Dong, L.H.; Zhang, H.N. Betulin inhibits lipopolysaccharide/D-galactosamine-induced acute liver injury in mice through activating PPAR-γ. Pharmacother. 2018, 106, 941–945.
2. Buko, V.; Kuzmitskaya, I.; Kirko, S.; Belonovskaya, E.; Naruta, E.; Lukivskaya, O.; Shlyahtun, A.; Ilyich, T.; Zakreska, A.;Zavodnik, I. Betulin attenuated liver damage by prevention of hepatic mitochondrial dysfunction in rats with alcoholic steato-hepatitis. Physiol. Int. 2019, 106, 323–334.
3. Wan, Y.; Jiang, S.; Lian, L.H.; Bai, T.; Cui, P.H.; Sun, X.T.; Jin, X.J.; Wu, Y.L.; Nan, J.X. Betulinic acid and betulin ameliorate acute ethanol-induced fatty liver via TLR4 and STAT3 empthin vivo and in vitro. Int. Immunopharmacol. 2013, 17, 184–190.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

KARDİYOPROTEKTİF ETKİ

Yapılan bir çalışmada, betulinin, fare kökenli H9c2 kardiyomiyoblast hücrelerinde endoplazmik retikulum stres belirteçleri (BIP, CHOP ve PDI) seviyelerini önemli ölçüde azaltarak SREBP aktivasyonunu inhibe ettiği bulunmuştur. Kalbin morfolojik özelliklerini belirgin şekilde iyileştirmiş ve dejeneratif kas lifleri, vaskülit ve bağışıklık hücresi infiltrasyonu gibi patolojik kalp durumlarını hafifletmiştir. Ayrıca kalpteki lipid düzeylerini (asetil KoA karboksilaz (ACC), FAS ve LDL) düşürmüş ve ABCA1 düzeylerini artırmıştır.

C57BL/KsJ-db/db fareleri ve H9c2 hücreleri kullanılarak yapılan bir diğer çalışmada, betulinin EKG’de ST segmentini ve miyokard enfarktüsü alanını önemli ölçüde azalttığı; miyokard fonksiyonunu ve kalpteki patolojik değişiklikleri iyileştirdiği; Sirt1 ekspresyonunu artırırken ASC, IL-1β, kaspaz-1, NLRP3, p-NFκB, CD68 ve Gr-1 gibi belirteçleri baskıladığı gösterilmiştir.

Ayrıca, LDLR-geni eksik farelere 14 hafta boyunca günlük 30 mg/kg dozunda ağızdan uygulanan betulin tedavisi, aort yayı ve torasik aorttaki lezyonları azaltmış ve aterosklerotik plakların stabilitesini artırmıştır.

Ateroskleroz, kardiyovasküler hastalıkların başlıca nedenlerinden biridir ve yüksek yağlı diyetle beslenen apoE−/− farelerde betulin (20 ve 40 mg/kg), aterosklerotik lezyonları inhibe etmiş ve ABCA1 ile ABCG1 taşıyıcı proteinlerinin seviyelerini aşırı eksprese ederek kolesterol dışa akışını artırmıştır.

Kaynak:

1. Wen Y., Geng L., Zhou L., Pei X., Yang Z., Ding Z. Betulin alleviates on myocardial inflammation in diabetes mice via regulating Siti1/NLRP3/NF-κ-B pathway. Int. Immunopharmacol. 2020;85:106653. doi: 10.1016/j.intimp.2020.106653.
2. Tang J.J., Li J.G., Qi W., Qiu W.W., Li P.S., Li B.L., Song B.L. Inhibition of SREBP by a small molecule, betulin, improves hyperlipidemia and insulin resistance and reduces atherosclerotic plaques. Cell Metab. 2011;13:44–56. doi: 10.1016/j.cmet.2010.12.004.
3. Alsaadi J.H.H. Isolation, Purification and Identification of Active Chemical Compound Lup-20(29)-ene-3, 28-diol (Betulin) from Tetradium daniellii Leaves and Study the hypoglycemic Effect on Rabbits. Univ. Thi-Qar J. Sci. 2016;6:54–61. doi: 10.32792/utq/utjsci/vol6/1/3.

 

ANTİ-DİYABETİK ETKİ

Yapılan bir çalışmada, betulin erkek C57BL/KsJ-db/db farelerine 12 hafta boyunca 20 ve 40 mg/kg dozlarında uygulandığında, kan şekeri, serum insülini, toplam trigliserit ve toplam kolesterol seviyelerini anlamlı şekilde düşürmüştür.

Başka bir çalışmada ise, betulinin 3T3-L1 adipositlerinde PPAR-γ aktivitesini artırarak insülinle uyarılmış glukoz alımını güçlendirdiği ve hem sağlıklı hem de Alloxan ile diyabet oluşturulmuş tavşanlarda (0.2 g/kg) zamanla glukoz düzeylerini anlamlı şekilde düşürdüğü, böylece hipoglisemik etkiler gösterdiği belirlenmiştir.

Yüksek yağlı diyetle beslenen C57BL/6J farelerinde yapılan başka bir çalışmada ise, betulin tedavisinin insülin duyarlılığını ve glukoz toleransını iyileştirdiği görülmüştür. Bu çalışma ayrıca betulinin SREBP ekspresyonunu inhibe ettiğini, SREBP-2’ye bağlı hedef genleri (FAS, ACC ve SREBP-1c) baskıladığını ve beyaz yağ dokusunda adiponektin, LPL ve PPAR-γ ekspresyonunu anlamlı şekilde artırdığını göstermiştir. Bu genlerin aşırı ekspresyonunun antidiyabetik ve anti-inflamatuar olduğu düşünülmektedir.

Kaynak:

1. Wen Y., Geng L., Zhou L., Pei X., Yang Z., Ding Z. Betulin alleviates on myocardial inflammation in diabetes mice via regulating Siti1/NLRP3/NF-κ-B pathway. Int. Immunopharmacol. 2020;85:106653. doi: 10.1016/j.intimp.2020.106653.
2. Tang J.J., Li J.G., Qi W., Qiu W.W., Li P.S., Li B.L., Song B.L. Inhibition of SREBP by a small molecule, betulin, improves hyperlipidemia and insulin resistance and reduces atherosclerotic plaques. Cell Metab. 2011;13:44–56. doi: 10.1016/j.cmet.2010.12.004.
3. Alsaadi J.H.H. Isolation, Purification and Identification of Active Chemical Compound Lup-20(29)-ene-3, 28-diol (Betulin) from Tetradium daniellii Leaves and Study the hypoglycemic Effect on Rabbits. Univ. Thi-Qar J. Sci. 2016;6:54–61. doi: 10.32792/utq/utjsci/vol6/1/3.

 KLİNİK ÇALIŞMALAR

Preklinik çalışmalara ek olarak, betulin üzerinde hepatit karşıtı etkilerden yara iyileştirici özelliklerine kadar uzanan çeşitli klinik çalışmalar da yürütülmüştür.

Ebeling ve arkadaşları, betulinin yara iyileşmesinin inflamatuar fazının başlangıcını geçici olarak proinflamatuar mediatörleri (sitokinler, kemokinler ve siklooksijenaz-2) yukarı regüle ederek hızlandırdığını bildirmiştir; ancak bu geçici aşırı ekspresyon uzun süreli bir inflamasyona yol açmaz.

Cilt yaralanmaları üzerinde oleojel formülasyonlarının etkileriyle ilgili yapılan bir çalışmada, betulin bazlı oleojelin ölümsüzleştirilmiş insan keratinositlerinin göçünü teşvik ederek yara iyileşmesini anlamlı ölçüde hızlandırdığı gösterilmiştir.

Ayrıca, betulin açısından zengin triterpen özütü içeren Oleogel-S10 adlı ürünün akut ve kronik yaralar üzerindeki etkilerini değerlendiren faz II pilot bir klinik çalışmada, distrofik epidermolizis bülloza hastası 10 kişide tedavi edilmeyen gruplara göre daha hızlı yara iyileşmesi ve reepitelizasyon (yeniden cilt oluşumu) gözlemlenmiştir.

Aktinik keratoz, deri grefti (nakli) ve yanıklar üzerine yapılan diğer klinik çalışmalar da betulinin yara iyileşmesini ve reepitelizasyonu desteklediğini ortaya koymuştur.

NOT: Bu bilgiler literatür kaynaklı bilgilerdir. Tanı ve tedavi için hekiminize danışınız